Nature 系列不定期：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

消化不良病信息技术关键性十分困难今年回顾为我们再现了在过去的 2018 年之中所争得的关键性十分困难，在这些文章之中，该信息技术的主要专家描述了他们选取的本今年 3-5 项关键性十分困难，概述了它们的临床阻碍，以及对当前和未来会研究的阻碍。

该今年回顾在线发表于消化不良信息技术权威刊物 Nature Reviews Rheumatology（阻碍q IF：15.661）上，小编将带您领略消化不良病信息技术前沿十分困难的精彩内容。

1-病症的卫生保健和医学上

2018 年，病症猝死的医学上争得了重大十分困难，出现了一种原先由护士分庭抗礼的降低血清尿素的管理原理，并有论据确实别嘌呤衍生物不太可能比非布司他具有不够好的心甲状腺安全性。

关键性十分困难：

以护士为分庭抗礼的护理可以改善病症病征的治果，而且具有再加本效益 1

非布司他在病症和心甲状腺疟疾病征之中应严肃使用 2

IL-1β抑止剂马修单抗病毒可以卫生保健病症猝死而不改变血清尿素水平 3

病症的管理建议

编号

延揽意见

1

卫生保健部门需备有卫生保健之外信息，尽早病征教育文书工作

卫生保健部门使用消化不良病学会血清尿素建议进行达标医学上，进而备有理论上的病症管理

应付病征对疟疾的看法，并向他们备有有关病症的物理性质、状况、关联、后果和医学上解决方案的信息

2

评估病症的严重程度和并发症

病症的严重程度可以通过病症石的共存或外科上的侵蚀来评估

对高血压、牛奶尿病、慢性肾脏疟疾、心甲状腺疟疾、肥胖等共病应进行筛查和合适医学上

3

设定血清尿素浓度的远距离

一般病征 6u2009mg/dl

病症石病症、侵蚀性病症病征 5 mg/dl

4

开始降尿素医学上

根据共存的并发症选择降低尿素医学上和都是在医学上的剂量

使用别嘌呤衍生物作为前沿医学上

非布司他医学上同时共存心甲状腺疟疾的病征需要严肃

必要病征对不太可能在开始降低尿素医学上期间时常发生的病症猝死有卫生保健措施，有卫生保健病症猝死的行动计划

5

监测血清尿素和滴定尿素医学上以达到远距离

每月监测血清尿素，直到达到远距离

时常的随访病征不太可能有效地坚持医学上

必要降尿素医学上充份

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

参考文献：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-肝细胞代谢是 RA 潜在的靶向医学上间接地

长期以来肝细胞代谢一直是生物学的前沿，但在过去的十年之中，我们逐渐认识到肝细胞生物总能量学在适度流感病毒肝细胞功能各个方面的重要性。2018 年的机制研究从未强调肝细胞代谢是类消化不良肌腱炎的潜在医学上各种因素。

如何通过一氧化氮来调控炎症的呢？请注意我们来看类消化不良肌腱炎 (RA) 之中肝细胞代谢适度基质和流感病毒肝细胞的炎症过程，如下图所示。己牛奶激酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 抑制 RA 肌腱再加纤维肝细胞样滑薄膜肝细胞的侵入性。通过琥珀酸复合物 GPR91 吸收的琥珀酸抑止自体肝细胞的甲状腺生再加，通过低氧抑止q 1α(HIF1α) 适度甲状腺自体酪硫酸酸 (VEGF) 生再加。单核淋巴肝细胞之中灭活牛奶原合再加酶激酶 3β(GSK3β) 加剧牛奶酵解和氧化物激酶上升，活性氧生再加上升，细胞质薄膜电位上升，细胞质之外薄膜的形再加。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键性十分困难：

再加纤维肝细胞样滑薄膜肝细胞超牛奶酵解，表达大量己牛奶激酶 2 (hexokinase 2, HK2)，抑制其侵入表现同型；绕过 HK2 是一种原先医学上战略 1

通过琥珀酸复合物 GPR91 消化的琥珀酸抑止自体肝细胞的甲状腺生再加表现同型，通过低氧抑止q 1α抑制甲状腺自体酪硫酸酸分泌，加剧迁移、侵入和甲状腺激发上升 2

在类消化不良性肌腱炎和冠状动脉疟疾之中，牛奶原合再加酶激酶 3β间接地抑制依赖于细胞核到细胞质河运钙，淋巴肝细胞的代谢活动上升 3

参考文献：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 发作机制之中微生物第三组的功用

系统地皮肤病（SLE）是多器官自身流感病毒疟疾的体现，它是由宿主防御间接地的过份活化和对最基本的生命第三组再加部分的流感病毒识别惹来。在 2018 年，小肠流感病毒和候选流感病毒的生理扩张再加为 SLE 发作机制之中最前沿的关键性十分困难。

关键性十分困难：

在狼疮易感小鼠和系统地皮肤病 (SLE) 病征亚集合起来之中，流感病毒从小肠移到到肝，不太可能驱动干扰素之外基因的表达和自身抗病毒体的造再加 1

对核牛奶体 Ro60 的原始病菌共栖同源物进行流感病毒启动，可使易感性状造再加生理自身流感病毒和疟疾之外的自身流感病毒 2

与潮湿肉瘤病征相似，SLE 病征小肠乳糖生态系统有限；远比之下，这四支病征的口腔乳糖第三组再加有不大差异 3

请注意是不太可能惹来 SLE 发作的致病生物机制右下：在健康人集合起来之中，小肠隔断完好，由多种物种第三组再加的小肠乳糖处于动态最大限度状况。发生明显的系统地皮肤病 (SLE) 不太可能与小肠乳糖生态系统有限和小肠隔断损伤有关，从而加剧许多不同的乳糖之外的流感病毒生理。病菌移到到引流淋巴结和肝可加剧芳基烃复合物 (AhR) 系统的激活、I 同型干扰素 (IFN) 之外基因的表达上升以及自身抗病毒体的造再加。现代小肠定植形再加 B 肝细胞库，并且有效地微生物集合起来物种的最大限度和对涉及自身流感病毒发作催化反应的生命自身抗病毒原的病菌直向同源物的持续性。曝露于病菌直系同源物可以引发自身抗病毒体（例如核牛奶双链 Ro60）的造再加。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

参考文献：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 抑止剂来冗余医学上

Wnt 信号外周间接地是目前用于痕质疏松症的合再加代谢医学上的远距离。2018 年的研究揭示了不够多关于内源性控制 Wnt 之外信号外周的信息，包括天然 Wnt 抑止机制和原先合再加代谢信号闭环，可以用来克服当前医学上造就的过关斩将。

关键性十分困难：

内源性 Wnt 抑止剂在痕之中的上调，这不太可能是抗病毒愈合复合物医学上的合再加代谢功用的平台期状况，也不太可能是抗病毒 Dickkopf 之外复合物 1 医学上的有限功效的状况 1-2

Wnt1 信号闭环不太可能是一种原先低密度脂复合物复合物之外复合物 5 (LRP5) 单独的合再加代谢间接地 3

之前认为鞘硫酸衍生物-1-戊衍生物是偶联q，现在不太可能是抗病毒吸收医学上的各种因素 4

针对经典 Wnt 信号外周的医学上造就的过关斩将有很多：针对低密度脂复合物复合物之外复合物 5 (LRP5) 抑制的 Wnt 发挥功用 (Wnt/LRP5 发挥功用) 的抗病毒愈合剂医学上的初始剂量虽然是合再加代谢的，须要引发天然 Wnt 抑止剂的上调，并在后续相同剂量的医学上之中被可视。随着时间的推移，这种上调抑止了医学上的合再加代谢功用，加剧「医学上平台」。2018 年具体了包含 Wnt 发挥功用和鞘硫酸衍生物-1-戊衍生物信号间接地在内的合再加（或半合再加）信号间接地。这些间接地是否受到天然 Wnt 抑止剂上调的受到限制已为不清楚。攻克 Wnt 抑止剂上调的其他原理是绕过多种抑止剂或转用无医学上期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

参考文献：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-特异性 JAK 抑止剂开端的到来

Janus 激酶（JAK）抑止剂（jakinibs）通过大量肝细胞q靶向下游信号外周，可理论上医学上自身流感病毒性疟疾和消化不良性疟疾。现在从未研发出原先 JAK 抑止剂，可以特异性抑止性状 JAK 肝细胞间接地，拥有不够窄肝细胞q曲谱，但这些抑止剂与现有药物远比如何？

关键性十分困难：

Filgotinib 是一种 JAK1 特异性抑止剂，在银屑病肌腱炎的医学上之中很大，且没有意想不到的安全性疑虑 1

抗炎药类抗病毒炎药单方的强直性脊柱炎病征采用 Filgotinib 很大 2

2 个 III 期临床试验证明特异性 JAK1-upadacitinib 在 RA 之中的理论上性 3-4

参考文献：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇